산소가 부족할 때 세포가 만드는 HIF1α단백질은 암의 침투력을 강화한다. 암세포가 이를 이용해 ‘가짜’ 산소 부족 신호를 내는 방식으로 전이 능력을 강화하는 생리 회로가 국내 연구진에 의해 처음으로 드러났다. 이 회로를 끊자 암 전이가 멈췄다.
울산과학기술원(UNIST) 생명과학과 강병헌 교수팀은 피부암인 흑색종 세포가 산소가 충분함에도 산소가 부족한 것처럼 신호를 내 전이를 유도하는 회로를 발견하고, CypD라는 단백질을 다시 활성화하는 방식으로 이를 차단할 수 있음을 입증했다고 27일 밝혔다.
HIF1α 단백질은 원래 산소가 부족할 때 활성화돼 세포 생존을 돕는 이로운 단백질이다. 하지만 암세포 안에서 이 단백질이 과도하게 발현되면 세포가 더 잘 움직이고 혈관을 새롭게 만들어 주변 조직으로 쉽게 퍼지게 된다.
연구진이 밝혀낸 바에 따르면, 흑색종은 ‘활성 산소(ROS)’를 가짜 산소 부족 신호로 활용한다. 실제 암세포에 산소가 충분한 환경이더라도 세포 미토콘드리아 안에 ROS가 많으면 HIF1α 단백질의 양이 증가하게 되는 것이다.
흑색종 세포의 가짜 저산소 신호 회로를 끊을 방법도 찾아냈다. CypD 단백질을 활성화하는 것이다. CypD 단백질이 활성화되면 세포 미토콘드리아의 ‘투과성 전이공(mPTP)’이 열리면서, 세포 안에 ROS가 과도하게 축적되지 않는다. ROS가 축적된 상태에서는 HIF1α 단백질 분해를 유도하는 PHD 효소의 작용이 억제된다.
박혜경 연구교수는 “암세포는 능동적으로 CypD를 억제하는 것으로 나타났다”며 “CypD 억제로 나타난 HIF1α는 다시 CypD를 억제하는 고착화된 피드백으로 작동함으로써 암 전이 동력인 가짜 저산소 회로를 지속적으로 유지하게 된다”고 설명했다.
동물실험에서 CypD 단백질을 과발현시킬 수 있는 유전자 운반체(Ad-CypD)를 피부암 조직에 국소 투여하자, 림프절과 폐로의 전이가 효과적으로 차단됐다. 흑색종은 전이가 매우 잘 되는 암종이다. 반면 피부 표면의 원발 종양 크기에는 영향을 주지 않았다.
강병헌 교수는 “흑색종은 피부 표면에 위치해 약물 주입이 쉽다는 점에서 국소 유전자 치료의 적용 가능성이 높다”며, “이번 연구에서 제안한 CypD 기반 유전자 치료는 기존 면역항암제와 병용 시, 전이를 효과적으로 억제하는 동시에 암세포를 직접 공격함으로써 상승효과(synergy)를 낼 수 있을 것으로 기대된다”고 강조했다.
강 교수는 이어 “이 회로를 차단하는 전략은 혈관 신생과 면역 미세환경까지 조절할 수 있는 새로운 항암 치료법으로 발전시킬 수 있을 것”이라고 덧붙였다. 연구진은 이에 대한 후속 연구를 진행 중이라고 전했다.
이번 연구는 네이처(Nature)의 암 치료·신호전달 분야 권위 자매지인 시그널 트랜스덕션 앤 타켓티드 테라피(Signal Transduction and Targeted Therapy, IF=52.7)에 7월 24일자로 온라인 게재됐다.
연구수행은 과학기술정보통신부 한국연구재단의 지원을 받아 이뤄졌다.
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